بتا-آمينوكربونيل ميکند.

محصولات واکنش مانيخ به راحتي ميتوانند به طيف گستردهاي از مشتقات مفيد و با ارزش تبديل شوند [1] و به عنوان حد واسط در سنتزهاي شيميايي مورد استفاده قرار بگيرند [4,5] که در شکل 1-2 نشان داده شده است.

شکل 1-2 محصولات واکنش مانيخ
اين محصولات طبق شکل 1-2 عبارتند از [2] :
1- پذيرندههاي مايکل (حذف آمين NHR2)
2- آمينو الکلها (کاهش يا اکسايش ترکيبات آلي فلزي)
3- ترکيبات کربونيل عاملدار (جاي گزين NR2 با نوکلئوفيل)
در نتيجه، واکنش مانيخ يک ابزار قدرتمند در مسير سنتز بتا-ديکتونها و استرهاي مختلف ميباشد که اين مواد ميتوانند براي تهيه بسياري از ترکيبات نيتروژندار و ترکيبات بيولوژيکي مهم مورد استفاده قرار بگيرند [8-6]. سابستريت آروماتيک آمينو الکيلدار شده واکنش مانيخ نيز از اهميت قابل توجهي براي سنتز و اصلاح ترکيبات فعال بيولوژيکي برخوردار هستند. اين نکته به خوبي آشکار شده است که مسير واکنش، در واکنش مانيخ، به نوکلئوفيلي سابسترا و pH محيط بستگي دارد [9]. بنابراين واکنش مانيخ توجه بسياري از شيميدانها را به خاطر نقش حياتي که در طيف گستردهاي از برنامههاي کاربردي، دارويي و صنعتي دارد به خود جلب کرده است [7].
1-2 روشهاي سنتزي واکنش مانيخ
در منابع، روشهاي مختلف با سابسترهاي متفاوت براي واکنش مانيخ ذکر شده است که به چند مورد از آنها اشاره ميکنيم :
1- واناپايا5 و ونکاتشا6 براساس واکنش مانيخ و با استفاده از يک واکنش تراکمي بين آمينهاي هتروسيکليک ثانويه و بنزآلدئيد، توانستند آمينو بنزيلات ها را سنتز کنند.
2- کريشنا7 وهمکارانش، در حضور فرمآلدهيد و ديفنيلآمين و شيفت باز ايساتين8 توانستند محصول زير را براساس واکنش مانيخ سنتز کنند.

شکل 1-3 سنتز شيف باز ايساتين بر اساس واکنش مانيخ

3- يانگسان هون9 و همکارانش، واکنش مشتقات فنولي با مخلوط از پيش گرم شدي، ديبرمواتان و دياتيلآمين را بر اساس واکنش مانيخ گزارش کردند.

شکل 1-4 واکنش مشتقات فنولي با دياتيلآمين
4- کريستوس کونتوگيوريگز10 و همکارانش، سنتز کومارين با استفاده از واکنش مانيخ را گزارش کردند.

1-3 کاربردهاي واکنش مانيخ
واکنش مانيخ و مشتقات آنها کاربردهاي بسيار جذابي دارند. به عنوان مثال، درحفاظت از گياهان، در رنگ و شيمي پليمر (به عنوان سخت کنندهها11 و شتاب دهندههاي واکنش)، در سنتز تركيب‌هاي طبيعي، پپتيدها، نوكلئوتيدها، آنتي‌بيوتيك‌ها و آلكالوئيدها مورد استفاده قرار ميگيرند. همچنين توانايي کوئوردينه شدن با بسياري از يونهاي فلزات واسطه را از خود نشان ميدهند که از اين کمپلکسها به عنوان کاتاليزور در واکنشهاي آلي استفاده ميشود. در کل کاربرد اصلي اين واکنش در توليد محصولات دارويي ميباشد [5].

1-3-1 اهميت درماني واکنش مانيخ
مطالعات مختلف نشان ميدهد که بيشتر محصولات واکنش مانيخ، فعاليتهاي بيولوژيکي وکاربردهاي درماني مختلفي از قبيل :
1- ضد التهابي (ترامادول)
2- ضد قارچ
3- ضد تومور
4- ضد درد
5- ضد سرطان و سيتوتوکسيک12
6- ضد باکتري
7- ضد افسردگي (فلوکستين)
8- آرام بخش
9- ضد مالاريا
را دارا ميباشند. به عنوان مثال شيواراما هولا13 و همکارانش از طريق واکنش مانيخ ترکيب (I) و (II) را سنتز کردهاند و به ترتيب فعاليت انتلمينتيک 14 و فعاليت ضد باکتري و ضد قارچي آنها را مورد آزمايش قرار دادهاند (شکل 1-5).

شکل 1-5 ترکيبات سنتز شده توسط شيواراما هولا براساس واکنش مانيخ

در شکل 1-6 نيز برخي از داروهايي که از طريق واکنش مانيخ سنتز شدهاند آورده شده است.

شکل 1-6 داروهاي سنتزي بر اساس واکنش مانيخ

1-4 معايب واکنش مانيخ
واکنش مانيخ با تمام مزاياي ذکر شده داراي يک سري معايب نيز ميباشد، که در زير به برخي از آنها اشاره ميکنيم:
1- با توجه به شرايط شديد واکنش و زمان طولاني آن، ممکن است محصولات جانبي ناخواسته نيز ايجاد شود.
2- وقتي آمين نوع دوم استفاده ميشود، تنها محصول، معمولاً ميباشد.
3- هنگامي که از آمين نوع اول يا آمونياک به عنوان جزء آمين، استفاده شود واکنش تا زمان جايگزيني تمام اتمهاي هيدروژن بر روي نيتروژن ادامه پيدا ميکند.
4- علاوه بر محصول اصلي در واکنشهاي مانيخ، محصولات 1 و2 (شکل 1-7)، هم به عنوان اجزاي اصلي ايجاد ميشوند[4].

شکل 1-7 محصولات جانبي واکنش مانيخ
5- در واکنش مانيخ مکان گزيني نميتواند به ميزان قابل توجهي کنترل شود و به شدت به شرايط واکنش وابسته ميباشد. غير از موارد استثنايي که فقط از يک فرمآلدهيد استفاده ميگردد، بنابراين محصول مانيخ که يکي از واسطههاي بسيار جذاب است توسط اين روش قابل دسترس نيست [10].
6- بيشترين محدوديت واکنش مانيخ اين است که تنها از آلدهيدها و کتونها استفاده ميشود و از ترکيبات کربونيلدار ديگر مثل اسيدهاي کربوکسيليک و مشتقات آنها نميتوان استفاده کرد [11].
7- علاوه بر اين واکنش مانيخ براي سنتز انانتيوگزين15، ?-آمينوکتونها و آمينوآلدهيدها مناسب نيست. بنابراين بيشتر محصولات دارويي که از واکنش مانيخ مشتق ميشوند، بهصورت راسميک استفاده ميگردند [12,5].
1-4-1 استفاده از معرفهاي مانيخ براي از بين بردن محدوديتها
کليد موفقيت براي از بين بردن محدوديتهاي واکنش مانيخ، استفاده از معرفهاي مانيخ است [13,1] که در مقايسه با روشهاي قبلي، اين معرفها کاهش دماي واکنش و کوتاه شدن زمان آن را تضمين ميکنند. در نتيجه، با استفاده کردن از اين معرفها، از انجام واکنشهاي جانبي ناخواسته که يکي از مشکلات اساسي واکنش مانيخ است جلوگيري ميشود [14].
مهمترين معرفهاي مانيخ درحال حاظر موارد زير ميباشند:
1-4-1-1 ايمينها
به طور کلي خاصيت الکتروفيلي ايمينها بسيار کمتر از آلدهيدهاي متناظرشان ميباشد که اين مشکل توسط فعالسازي با اسيدهاي لوييس برطرف ميشود [15].
به طور کلي فرمآلدهيد ايمينها (R1=H) [16] در دماهاي پايين پايدار ميباشند، بنابراين يکي از بهترين معادلهاي سينتيکي هستند که ميتوانند در واکنش مانيخ مورد استفاده قرار بگيرند [17,14].

1-4-1-2 آمينالها16 و O,N-استالها
آمينالها و O,N-استالها در شرايط الکتروفيلي شبيه ايمينها ميباشند و بايد براي واکنش دادن با نوکلئوفيلها، توسط اسيدهاي لوئيس فعال شوند [22-18].

شکل 1-8 شمايي از آمينال وO,N استال
بايد توجه کرد که تنها آمينالها و استالهايي که از آلدهيدهاي غير قابل انوليز (آريل، H=R1)، مشتق گرديدهاند ميتوانند به عنوان معرف مانيخ استفاده شوند [25-23]، به دليل اينکه مشتقات آلدهيدي داراي هيدروژن ? در اثر حرارت، يا کاتاليزور اسيدي تمايل به تجزيه شدن (حذف آمين يا الکل) دارند.
1-4-1-3 نمکهاي ايمينيوم
به طور کلي نمکهاي ايمينيوم از مواد شيميايي در دسترس هستند و ميتوان آنها را از آلکيلدار شدن ايمينها، شکستن آمينالها يا N,O-استالها بهدست آورد [28-26]. در شکل 1-9 انواع روشهاي تشکيل نمکهاي ايمينيوم نشان داده شده است [37-29].

شکل 1-9 سنتز نمکهاي ايمينيوم

1-5 انواع واکنش مانيخ
1-5-1 واکنش نيترو مانيخ
واکنش نيترو-مانيخ يک واکنش بين نوکلئوفيل، نيتروآلکان و ايمين ميباشد [38]. محصولات اين واکنش ميتوانند به ترکيبات مفيدي با ساختار کايرال از قبيل ?-آمينو اسيدها و 1,2-دي آمينها تبديل شوند. شماي کلي اين واکنش در شکل 1-10 نشان داده شده است [39].

شکل 1-10 شکل کلي واکنش نيترو مانيخ

1-5-2 واکنش بتي17
اين واکنش يک مورد خاص از واکنش مانيخ ميباشد و براي اولين بار در سال 1900 توسط بتي مطرح شد[40]. محصول اين واکنش فنيل ?-نفتول آمينو متان يا مشتقات متا-نفتوکسازين18 ميباشد که از تراکم آمونياک، ?-نفتول و حداقل يک بنزآلدهيد ايجاد ميشود [41,40]. بنابراين اين واکنش بهنام تراکم بتي19 [42] و محصول آن بهنام آمين بتي [43] شناخته شده است. طرح کلي واکنش در شکل 1-11 آورده شده است.

شکل 1-11 شکل کلي واکنش بتي
محصول ايجاد شده در اين واکنش به عوامل مختلفي از قبيل، ماهيت ترکيبات هيدروکسيآروماتيک، آمينها، آلدهيدها و نسبت واقعي اجزاي سازنده سيستم بستگي دارد [44]. در اين واکنش معمولاً از ?-نفتول استفاده ميشود، ولي ترکيبات هيدروکسي آروماتيک ديگر مانند فنولها و کويينولينها20 نيز براي اين واکنش بسيار مناسب هستند [45,42]. جزئيات مکانيسم واکنش بتي در شکل 1-12 آورده شده است.

شکل 1-12 مکانيسم واکنش بتي

1-5-3 واکنشهاي حلقه زايي مانيخ براي توليد پيروليدينها21
توالي نوآراي آزا-کوپ22 و حلقهزايي مانيخ که توليد حلقههاي پيروليديني ميکنند، در سنتز کل آلکالوييدها23 مورد استفاده قرار ميگيرد، که در شکل 1-13 اين فرايند نشان داده شده است.

شکل 1-13 توالي نوآراي آزا-کوپ و حلقهزاي مانيخ
دسترسي ساده، تطبيق پذيري و مهمتر از همه فضاگزيني گونههاي ايمينيوم استفاده شده در اين واکنش، با فعاليت نوکلئوفيلي متوسط آن کوپل شده و اين فرايند را به يک واکنش بسيار کاربردي تبديل کرده است. در شکل 1-14 بعضي از آلکالوييدهايي که توسط نوآرايي آزا-کوپ و حلقهزايي مانيخ بهدست آمدهاند نشان داده شده است [85-83].

شکل 1- 14 برخي از آلکالوييدهاي سنتز شده توسط روش فوق

1-5-4 حلقهزايي مانيخ در ساخت آلکالوييدهاي حاوي پيپيريدين24
واکنشهاي بين مولکولي و پشتسرهم مانيخ و مايکل، به طور موفقيتآميزي در سنتز طيف وسيعي از آلکالوييدهاي پيپيريدين به کار برده شدهاند. اين واکنشهاي پشتسرهم ميتوانند در واکنشهاي درونمولکولي، براي سنتز آلکالوييدهاي کاراچين25 نيز به کاربرده شوند. يک مثال قابل توجه براي اين واکنشهاي پشتسرهم در شکل 1-15 آورده شده است. طبق اين شکل در ابتدا يک واکنش وينيلاسيون26 مانيخ انجام شده و ترکيب 2 را توليد ميکند و به دنبال آن يک واکنش مايکل انجام ميشود و توليد ترکيب 3 را ميکند و در انتها دوباره يک واکنش مانيخ ديگر انجام ميشود و ترکيب 4 را توليد ميکند. در کل در اين واکنش، سه پيوند کربن-کربن به صورت پشت سرهم تشکيل ميشود [86].

شکل 1-15 واکنش حلقهزايي پشتسرهم، مانيخ-مايکل-مانيخ

1-5-5 حلقهزايي مانيخ براي توليد آلکالوييدهاي دو حلقهاي27
سنتز سيستمهاي دو حلقهاي که به تروپينون28 (شکل 1-16 (A)) شباهت دارند و اتم نيتروژن در آنها به صورت پل قرار گرفته است، يک مثال کلاسيک از اين روش ميباشد. اين سنتز براي اولين بار، توسط رابينسون29 درسال 1917 انجام شد و هنوز هم اغلب براي سنتز مواد دارويي جالب، استفاده ميگردد. براي سنتز آلکالوييدهايي از قبيل نوروتوکسينآنتياکسيدانA 30 (شکل 1-16 (B)) بهوسيله واکنش درونمولکولي مانيخ، بايد يک زنجيره جانبي مناسب به موقعيت ? نيتروژن ايمين متصل شود.

شکل 1-16 A- تروپينون، B-نوروتوکسين آنتي اکسيدانA
راپوپورت31 و همکارانش نشان دادهاند که يونهاي ايمينيوم 1، 2، 3، در شکل1-17 بهآساني توسط واکنش مانيخ، توليد محصولات دو حلقهاي ميکنند [113].

شکل 1-17 يونهاي ايمينيوم

1-5-6 واکنش مانيخ با فنولها
يک نوع ديگر از واکنش مانيخ، تراکم فنول، فرمآلدهيد و آمين ميباشد [46] که براي اولين بار در اوايل سال 1942 گزارش شد [13]. اين واکنش يک روش سنتز ساده و کارآمد براي توليد ترکيبات بيس فنولاتها ميباشد. از اين واکنش در بسياري از کاربردهاي صنعتي بهدليل ساده بودن و دردسترس بودن مواد اوليه آن مثل مشتقات فنولي، آمين نوع اول و فرمآلدهيد استفاده ميشود. مکانيسم

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید