بتا-آمینوکربونیل میکند.
محصولات واکنش مانیخ به راحتی میتوانند به طیف گستردهای از مشتقات مفید و با ارزش تبدیل شوند [1] و به عنوان حد واسط در سنتزهای شیمیایی مورد استفاده قرار بگیرند [4,5] که در شکل 1-2 نشان داده شده است.
شکل 1-2 محصولات واکنش مانیخ
این محصولات طبق شکل 1-2 عبارتند از [2] :
1- پذیرندههای مایکل (حذف آمین NHR2)
2- آمینو الکلها (کاهش یا اکسایش ترکیبات آلی فلزی)
3- ترکیبات کربونیل عاملدار (جای گزین NR2 با نوکلئوفیل)
در نتیجه، واکنش مانیخ یک ابزار قدرتمند در مسیر سنتز بتا-دیکتونها و استرهای مختلف میباشد که این مواد میتوانند برای تهیه بسیاری از ترکیبات نیتروژندار و ترکیبات بیولوژیکی مهم مورد استفاده قرار بگیرند [8-6]. سابستریت آروماتیک آمینو الکیلدار شده واکنش مانیخ نیز از اهمیت قابل توجهی برای سنتز و اصلاح ترکیبات فعال بیولوژیکی برخوردار هستند. این نکته به خوبی آشکار شده است که مسیر واکنش، در واکنش مانیخ، به نوکلئوفیلی سابسترا و pH محیط بستگی دارد [9]. بنابراین واکنش مانیخ توجه بسیاری از شیمیدانها را به خاطر نقش حیاتی که در طیف گستردهای از برنامههای کاربردی، دارویی و صنعتی دارد به خود جلب کرده است [7].
1-2 روشهای سنتزی واکنش مانیخ
در منابع، روشهای مختلف با سابسترهای متفاوت برای واکنش مانیخ ذکر شده است که به چند مورد از آنها اشاره میکنیم :
1- واناپایا5 و ونکاتشا6 براساس واکنش مانیخ و با استفاده از یک واکنش تراکمی بین آمینهای هتروسیکلیک ثانویه و بنزآلدئید، توانستند آمینو بنزیلات ها را سنتز کنند.
2- کریشنا7 وهمکارانش، در حضور فرمآلدهید و دیفنیلآمین و شیفت باز ایساتین8 توانستند محصول زیر را براساس واکنش مانیخ سنتز کنند.
شکل 1-3 سنتز شیف باز ایساتین بر اساس واکنش مانیخ
3- یانگسان هون9 و همکارانش، واکنش مشتقات فنولی با مخلوط از پیش گرم شدی، دیبرمواتان و دیاتیلآمین را بر اساس واکنش مانیخ گزارش کردند.
شکل 1-4 واکنش مشتقات فنولی با دیاتیلآمین
4- کریستوس کونتوگیوریگز10 و همکارانش، سنتز کومارین با استفاده از واکنش مانیخ را گزارش کردند.
1-3 کاربردهای واکنش مانیخ
واکنش مانیخ و مشتقات آنها کاربردهای بسیار جذابی دارند. به عنوان مثال، درحفاظت از گیاهان، در رنگ و شیمی پلیمر (به عنوان سخت کنندهها11 و شتاب دهندههای واکنش)، در سنتز ترکیب‌های طبیعی، پپتیدها، نوکلئوتیدها، آنتی‌بیوتیک‌ها و آلکالوئیدها مورد استفاده قرار میگیرند. همچنین توانایی کوئوردینه شدن با بسیاری از یونهای فلزات واسطه را از خود نشان میدهند که از این کمپلکسها به عنوان کاتالیزور در واکنشهای آلی استفاده میشود. در کل کاربرد اصلی این واکنش در تولید محصولات دارویی میباشد [5].
1-3-1 اهمیت درمانی واکنش مانیخ
مطالعات مختلف نشان میدهد که بیشتر محصولات واکنش مانیخ، فعالیتهای بیولوژیکی وکاربردهای درمانی مختلفی از قبیل :
1- ضد التهابی (ترامادول)
2- ضد قارچ
3- ضد تومور
4- ضد درد
5- ضد سرطان و سیتوتوکسیک12
6- ضد باکتری
7- ضد افسردگی (فلوکستین)
8- آرام بخش
9- ضد مالاریا
را دارا میباشند. به عنوان مثال شیواراما هولا13 و همکارانش از طریق واکنش مانیخ ترکیب (I) و (II) را سنتز کردهاند و به ترتیب فعالیت انتلمینتیک 14 و فعالیت ضد باکتری و ضد قارچی آنها را مورد آزمایش قرار دادهاند (شکل 1-5).
شکل 1-5 ترکیبات سنتز شده توسط شیواراما هولا براساس واکنش مانیخ
در شکل 1-6 نیز برخی از داروهایی که از طریق واکنش مانیخ سنتز شدهاند آورده شده است.
شکل 1-6 داروهای سنتزی بر اساس واکنش مانیخ
1-4 معایب واکنش مانیخ
واکنش مانیخ با تمام مزایای ذکر شده دارای یک سری معایب نیز میباشد، که در زیر به برخی از آنها اشاره میکنیم:
1- با توجه به شرایط شدید واکنش و زمان طولانی آن، ممکن است محصولات جانبی ناخواسته نیز ایجاد شود.
2- وقتی آمین نوع دوم استفاده میشود، تنها محصول، معمولاً میباشد.
3- هنگامی که از آمین نوع اول یا آمونیاک به عنوان جزء آمین، استفاده شود واکنش تا زمان جایگزینی تمام اتمهای هیدروژن بر روی نیتروژن ادامه پیدا میکند.
4- علاوه بر محصول اصلی در واکنشهای مانیخ، محصولات 1 و2 (شکل 1-7)، هم به عنوان اجزای اصلی ایجاد میشوند[4].
شکل 1-7 محصولات جانبی واکنش مانیخ
5- در واکنش مانیخ مکان گزینی نمیتواند به میزان قابل توجهی کنترل شود و به شدت به شرایط واکنش وابسته میباشد. غیر از موارد استثنایی که فقط از یک فرمآلدهید استفاده میگردد، بنابراین محصول مانیخ که یکی از واسطههای بسیار جذاب است توسط این روش قابل دسترس نیست [10].
6- بیشترین محدودیت واکنش مانیخ این است که تنها از آلدهیدها و کتونها استفاده میشود و از ترکیبات کربونیلدار دیگر مثل اسیدهای کربوکسیلیک و مشتقات آنها نمیتوان استفاده کرد [11].
7- علاوه بر این واکنش مانیخ برای سنتز انانتیوگزین15، ?-آمینوکتونها و آمینوآلدهیدها مناسب نیست. بنابراین بیشتر محصولات دارویی که از واکنش مانیخ مشتق میشوند، بهصورت راسمیک استفاده میگردند [12,5].
1-4-1 استفاده از معرفهای مانیخ برای از بین بردن محدودیتها
کلید موفقیت برای از بین بردن محدودیتهای واکنش مانیخ، استفاده از معرفهای مانیخ است [13,1] که در مقایسه با روشهای قبلی، این معرفها کاهش دمای واکنش و کوتاه شدن زمان آن را تضمین میکنند. در نتیجه، با استفاده کردن از این معرفها، از انجام واکنشهای جانبی ناخواسته که یکی از مشکلات اساسی واکنش مانیخ است جلوگیری میشود [14].
مهمترین معرفهای مانیخ درحال حاظر موارد زیر میباشند:
1-4-1-1 ایمینها
به طور کلی خاصیت الکتروفیلی ایمینها بسیار کمتر از آلدهیدهای متناظرشان میباشد که این مشکل توسط فعالسازی با اسیدهای لوییس برطرف میشود [15].
به طور کلی فرمآلدهید ایمینها (R1=H) [16] در دماهای پایین پایدار میباشند، بنابراین یکی از بهترین معادلهای سینتیکی هستند که میتوانند در واکنش مانیخ مورد استفاده قرار بگیرند [17,14].
1-4-1-2 آمینالها16 و O,N-استالها
آمینالها و O,N-استالها در شرایط الکتروفیلی شبیه ایمینها میباشند و باید برای واکنش دادن با نوکلئوفیلها، توسط اسیدهای لوئیس فعال شوند [22-18].
شکل 1-8 شمایی از آمینال وO,N استال
باید توجه کرد که تنها آمینالها و استالهایی که از آلدهیدهای غیر قابل انولیز (آریل، H=R1)، مشتق گردیدهاند میتوانند به عنوان معرف مانیخ استفاده شوند [25-23]، به دلیل اینکه مشتقات آلدهیدی دارای هیدروژن ? در اثر حرارت، یا کاتالیزور اسیدی تمایل به تجزیه شدن (حذف آمین یا الکل) دارند.
1-4-1-3 نمکهای ایمینیوم
به طور کلی نمکهای ایمینیوم از مواد شیمیایی در دسترس هستند و میتوان آنها را از آلکیلدار شدن ایمینها، شکستن آمینالها یا N,O-استالها بهدست آورد [28-26]. در شکل 1-9 انواع روشهای تشکیل نمکهای ایمینیوم نشان داده شده است [37-29].
شکل 1-9 سنتز نمکهای ایمینیوم
1-5 انواع واکنش مانیخ
1-5-1 واکنش نیترو مانیخ
واکنش نیترو-مانیخ یک واکنش بین نوکلئوفیل، نیتروآلکان و ایمین میباشد [38]. محصولات این واکنش میتوانند به ترکیبات مفیدی با ساختار کایرال از قبیل ?-آمینو اسیدها و 1,2-دی آمینها تبدیل شوند. شمای کلی این واکنش در شکل 1-10 نشان داده شده است [39].
شکل 1-10 شکل کلی واکنش نیترو مانیخ
1-5-2 واکنش بتی17
این واکنش یک مورد خاص از واکنش مانیخ میباشد و برای اولین بار در سال 1900 توسط بتی مطرح شد[40]. محصول این واکنش فنیل ?-نفتول آمینو متان یا مشتقات متا-نفتوکسازین18 میباشد که از تراکم آمونیاک، ?-نفتول و حداقل یک بنزآلدهید ایجاد میشود [41,40]. بنابراین این واکنش بهنام تراکم بتی19 [42] و محصول آن بهنام آمین بتی [43] شناخته شده است. طرح کلی واکنش در شکل 1-11 آورده شده است.
شکل 1-11 شکل کلی واکنش بتی
محصول ایجاد شده در این واکنش به عوامل مختلفی از قبیل، ماهیت ترکیبات هیدروکسیآروماتیک، آمینها، آلدهیدها و نسبت واقعی اجزای سازنده سیستم بستگی دارد [44]. در این واکنش معمولاً از ?-نفتول استفاده میشود، ولی ترکیبات هیدروکسی آروماتیک دیگر مانند فنولها و کویینولینها20 نیز برای این واکنش بسیار مناسب هستند [45,42]. جزئیات مکانیسم واکنش بتی در شکل 1-12 آورده شده است.
شکل 1-12 مکانیسم واکنش بتی
1-5-3 واکنشهای حلقه زایی مانیخ برای تولید پیرولیدینها21
توالی نوآرای آزا-کوپ22 و حلقهزایی مانیخ که تولید حلقههای پیرولیدینی میکنند، در سنتز کل آلکالوییدها23 مورد استفاده قرار میگیرد، که در شکل 1-13 این فرایند نشان داده شده است.
شکل 1-13 توالی نوآرای آزا-کوپ و حلقهزای مانیخ
دسترسی ساده، تطبیق پذیری و مهمتر از همه فضاگزینی گونههای ایمینیوم استفاده شده در این واکنش، با فعالیت نوکلئوفیلی متوسط آن کوپل شده و این فرایند را به یک واکنش بسیار کاربردی تبدیل کرده است. در شکل 1-14 بعضی از آلکالوییدهایی که توسط نوآرایی آزا-کوپ و حلقهزایی مانیخ بهدست آمدهاند نشان داده شده است [85-83].
شکل 1- 14 برخی از آلکالوییدهای سنتز شده توسط روش فوق
1-5-4 حلقهزایی مانیخ در ساخت آلکالوییدهای حاوی پیپیریدین24
واکنشهای بین مولکولی و پشتسرهم مانیخ و مایکل، به طور موفقیتآمیزی در سنتز طیف وسیعی از آلکالوییدهای پیپیریدین به کار برده شدهاند. این واکنشهای پشتسرهم میتوانند در واکنشهای درونمولکولی، برای سنتز آلکالوییدهای کاراچین25 نیز به کاربرده شوند. یک مثال قابل توجه برای این واکنشهای پشتسرهم در شکل 1-15 آورده شده است. طبق این شکل در ابتدا یک واکنش وینیلاسیون26 مانیخ انجام شده و ترکیب 2 را تولید میکند و به دنبال آن یک واکنش مایکل انجام میشود و تولید ترکیب 3 را میکند و در انتها دوباره یک واکنش مانیخ دیگر انجام میشود و ترکیب 4 را تولید میکند. در کل در این واکنش، سه پیوند کربن-کربن به صورت پشت سرهم تشکیل میشود [86].
شکل 1-15 واکنش حلقهزایی پشتسرهم، مانیخ-مایکل-مانیخ
1-5-5 حلقهزایی مانیخ برای تولید آلکالوییدهای دو حلقهای27
سنتز سیستمهای دو حلقهای که به تروپینون28 (شکل 1-16 (A)) شباهت دارند و اتم نیتروژن در آنها به صورت پل قرار گرفته است، یک مثال کلاسیک از این روش میباشد. این سنتز برای اولین بار، توسط رابینسون29 درسال 1917 انجام شد و هنوز هم اغلب برای سنتز مواد دارویی جالب، استفاده میگردد. برای سنتز آلکالوییدهایی از قبیل نوروتوکسینآنتیاکسیدانA 30 (شکل 1-16 (B)) بهوسیله واکنش درونمولکولی مانیخ، باید یک زنجیره جانبی مناسب به موقعیت ? نیتروژن ایمین متصل شود.
شکل 1-16 A- تروپینون، B-نوروتوکسین آنتی اکسیدانA
راپوپورت31 و همکارانش نشان دادهاند که یونهای ایمینیوم 1، 2، 3، در شکل1-17 بهآسانی توسط واکنش مانیخ، تولید محصولات دو حلقهای میکنند [113].
شکل 1-17 یونهای ایمینیوم
1-5-6 واکنش مانیخ با فنولها
یک نوع دیگر از واکنش مانیخ، تراکم فنول، فرمآلدهید و آمین میباشد [46] که برای اولین بار در اوایل سال 1942 گزارش شد [13]. این واکنش یک روش سنتز ساده و کارآمد برای تولید ترکیبات بیس فنولاتها میباشد. از این واکنش در بسیاری از کاربردهای صنعتی بهدلیل ساده بودن و دردسترس بودن مواد اولیه آن مثل مشتقات فنولی، آمین نوع اول و فرمآلدهید استفاده میشود. مکانیسم


0 دیدگاه

پاسخی بگذارید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *