توسط هيدروکسيلازهاي بافتي به خصوص در ﺁنزيم  کاتابوليزه کننده اصلي يعني24- هيدروکسيلاز مورد توجه قرارگرفته است.مسير کلاسيک سيگنالينگ1,25(OH)2D3  باواسطه VDR که نوعي فاکتور نسخه برداري براي ژن هاي هدف 1,25(OH)2D3 است، صورت مي  گيرد.

اثرات اين مسير شامل مهار رشد سلولي و نيز مهار تهاجم توموري است . مسير هاي سيگنالينگ  سيتوپلاسمي که به طور روز افزوني در حال شناسايي هستند نيز احتمالا در کنترل رشد و تمايز سلولي نقش  دارند،اما اين مسيرها در مرگ سلولي نيز نقش دارند. 1,25(OH)2D3 داراي اثرات مهار کنندگي مهمي بر  G1/S Checkpoint سيکل سلولي با افزايش بيان مهار کننده هاي کينازي وابسته به سايکلين هاي P27 و  P21 و نيز با مهار سيکلين D1 است.

ممکن است که موجب القا مرگ سلولی یا به طور غیر مستقیم از طریق اثر بر روی گیرنده رشد شبه انسولینی و فاکتور آلفای نکروز توموری و یا به طور مستقیم از طریق سیستم خانواده Bcl-2 ، مسیر سرﺁمید،گیرنده های مرگ(به عنوان مثال Fas ) و مسیر های پروتیین کینازی فعال شده توسط استرس(P38 و کیناز N ترمینال Jun) شود. اثر مهارکننده گي 1,25(OH)2D3 بر تهاجم و متاستاز توموري نشان داده شده و مکانيسم آن شامل مهار سرين پروتئيناز ها،متالو پروتئينازها و رگ زايي است. مدارک دال بر اثر ويتامين D3 بر سرطان شامل شواهدآزمايشگاهي  مبني بر تاثير ويتامين D3 بر رشد سلولي،تمايز سلولي،مرگ سلولي،تهاجم ومتاستاز توموري، و نيز شواهد اپيدميولوژيکي درارتباط با همبستگي بين وقوع و ميزان پيشرفت سرطان با اختلال در متابوليسم ويتامين D3 و برخي از پلي مورفيسم هاي ژن VDR است.ضمنا آنالوگ هايي از ويتامين D3 به عنوان عوامل شيمي درماني سرطان معرفي شده اند (داسو و همکاران1،2005 ;اوسبورن و هاچنسن2،2002). مطالعات نشان مي دهند که 1,25(OH)2D3موجب مهار رشد سلولي و نیز القاء مرگ سلولی در سلول هاي سرطاني پستان هم در In vitro و هم در In vivo مي شود( والرانس و ولش3 ،2004).

VDR درغدد پستان طبيعي بيان مي شود، يعني جايي که به عنوان عامل مهار تکثير و القاء کننده تمايز  سلولي عمل مي کند و اين نشان مي دهد که 1,25(OH)2D3 در تنظيم مهار رشد سلول هاي اپي تليال پستان نقش دارد(ولش و همکاران4 ،2003).

ضمناً ميزان بيان ژن VDR يعني سطح mRNA اين ژن در سرطان پستان همانند سرطان های  کولون و ريه کاهش و در سرطان تخمدان شديداًً افزايش مي يابد ( اندرسون و همکاران5،2005). ژن VDR با طولي بالغ بر Kb 75 درمنطقه كروموزوم14-12q12 قرار داشته وداراي پلي مورفيسم هاي مختلفي است كه ارتباط برخي از آن ها با بعضي از بيماري ها بررسي شده است. پلي مورفيسم FokI  كه در سمت′ 5  ژن VDR در اگزون 2 قرار دارد ، موجب كوتاهتر شدن محصول پروتئيني اين ژن مي شود BsmI  و TaqI اثري بر محصول پروتئيني حاصل ندارند،زيرا جايگاه پلي مورفيك BsmI در  اينترون 8 قرار دارد وجايگاه پلي مورفيك TaqI واقع در اگزون 9 به گونه اي است كه هر دو الل آن همان اسيد آمينه يعني ايزولوسين را كد مي كنند. مكانيسمي كه از طريق آن اين پلي مورفيسم ها ممكن است بر روي  عملكردمحصول ژن VDR تاثير بگذارند، مشخص نيست، اما احتمالا ازطريق تاثير بر روي پايداري mRNA ، تنظيم فعاليت

نسخه برداري وكارايي ترجمه موجب تغيير عملكرد اين ژن مي شوند ( ماکیشیما و همکاران1،2002; گوی و همکاران2 ،2003; داردن و همکاران3،2003(.

تاكنون تحقيقات مختلفي در ارتباط با بررسي همبستگي بين پلي مورفيسم هاي مختلف ژن VDR با سرطان  پستان در برخي جمعيت هاي انساني انجام شده است.نتايج بدست آمده از اين تحقيقات بسته به نوع جمعيت مورد  مطالعه و نيز نوع جايگاه هاي پلي مورفيك بررسي شده متفاوت بوده، به طوري كه برخي به وجود همبستگي و بعضي ديگر به عدم وجود همبستگي اشاره كرده اند. بنابراين انجام تحقيقات در جمعيت هاي ديگر از جمله جمعيت كشورمان براي نتيجه گيري هر چه صحيح تر در مورد همبستگي بين جايگاه هاي پلي مورفيك  مختلف ژن VDR با سرطان پستان الزامي است.

هدف اصلی این پژوهش تعیین همبستگی بین الل‌ها و ژنوتیپ ‌های پلی‌مورفیسم TaqI ژن VDR با سرطان پستان و بررسی اثر کاهش سطح ویتامینD بر روی بروز این نوع سرطان می باشد.

ضرورت انجام تحقیق:

در این زمینه مطالعات و تحقیقات زیادی در نقاط مختلف دنیا و در میان جمعیت‌های مختلف قومی و نژادی انجام گرفته است و نتایج حاصله ضد و نقیض بوده بطوریکه نتایج قطعی تاکنون به دست نیامده است. با توجه به اهمیت موضوع و افزایش روز افزون شیوع بیماری و اختلاف نظر‌ها و خلاء ‌های تحقیقاتی که وجود دارد و نظر به اینکه نتایج تحقیق فواید احتمالی نظری و عملی زیادی در پیشگیری، تشخیص و حتی احتمالاً درمان آن خواهد داشت، ما را بر آن داشت که تحقیق حاضر را بر پایه تحقیقات گذشته در میان جمعیت زنان استان مازندران انجام دهیم، تا شاید نتایج حاصله ما را یک گام به اهداف مان نزدیک‌تر کند.

اهداف پژوهش:

اهداف اصلي:

-1تعيين همبستگی بين الل ها، ژنوتيپ ها و جايگاه پلي مورفيك ژن گيرنده ويتامين (VDR)D يعني جايگاه هایTaqI با بروز سرطان پستان

-2بررسي اثر ويتامين D بر بروز سرطان پستان

اهداف فرعي :

1- تعیین فراوانی الل ها و ژ نو تایپ های مختلف پلي مورفيسم TaqI ژن گيرنده ويتامين D (VDR) درگروه بیماران وگروه کنترل

2- تعیین همبستگی بین الل ها و ژنوتا یپ های مختلف پلي مورفيسمTaqI ژن گيرنده ويتامين (VDR)D با سرطان پستان

3- بررسي ارتباط سرطان پستان با سطح سرمي ويتامين D

تعداد صفحه :77

قیمت : چهارده هزار و هفتصد تومان

***

—-

پشتیبانی سایت :        ———-        serderehi@gmail.com